韩亚骞医生的科普号

2024年1月18日，由湖南省肿瘤医院头颈放疗二科韩亚骞主任作为共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心马骏院士团队牵头撰写的最新临床研究成果《Refiningthe8theditionTNMclassificationforEBVrelatednasopharyngealcarcinoma》在线发表于国际顶尖肿瘤学期刊《Cancercell》（IF=50.3）。该研究汇集国内6家主要鼻咽癌诊疗中心既往未接受抗肿瘤治疗的8834例非转移性鼻咽癌和939例转移性鼻咽癌的临床资料和长期随访数据，针对现阶段临床采用的第8版AJCC/UICC鼻咽癌临床分期系统在分期合理性和预后区分上存在的不足，提出了系统性修订建议。研究建议将轻度颅底骨质受侵降为T2期，而将存在明显影像学颈部淋巴结包膜外侵升级为N3期，以及建议按远处转移病灶数目（≤3vs>3个）和有无肝转移将M1进一步分为M1a和M1b。该研究是基于真实世界的多中心临床数据分析提出的新版分期系统，在风险一致性、风险差异性、预后预测效能以及样本均衡程度方面，与现行的AJCC/UICC第8版分期相比，有明显的提升，有望被新版分期系统采纳，在未来更好的指导临床治疗决策。湖南省肿瘤医院是该研究的主要参与单位之一，共有974例在我院接受根治性治疗的鼻咽癌临床数据纳入分析，入组病例数在所有参与中心中排名第三。韩亚骞主任团队对入组病人的疗效分析结果显示：全组患者的5年总生存率（85.5%）、5年无病生存率（80.5%）、5年局部控制率（94.1%）、5年颈部淋巴结控制率（97.9%）和5年无远处转移生存率（85.8%），与国内外主要肿瘤中心的疗效数据相当。这意味着我院的鼻咽癌诊疗水平已经处于国内前列、世界一流水平。韩亚骞主任团队在鼻咽癌领域的另一研究成果《Distributionofregionallymphnodesmetastasisin870casesofnasopharyngealcarcinomaandthesuggestionsforindividualizedelectiveprophylacticneckirradiationwithintensity-modulatedradiotherapy》也于2023年12年29日在肿瘤专业期刊《CancerMedicine》（中科院2区，IF=4.0）在线发表。该研究共总结湖南省肿瘤医院870例鼻咽癌患者的淋巴结转移和分布规律，分析结果显示鼻咽癌淋巴结转移总体遵循由上至下、逐站转移的规律，跳跃性转移少见。在目前鼻咽癌颈部预防照射方案基础上，研究团队提出了“仅预防照射1站”的个体化淋巴引流区预防照射建议，从而减少颈部照射范围，以进一步降低鼻咽癌放疗后的近、远期治疗毒副作用。湖南省肿瘤医院头颈放疗二科韩亚骞主任、吴峥副主任研究团队近年来专注于鼻咽癌、口腔癌的生物学行为和个体化治疗策略研究，针对当前临床治疗中的“难点”和“热点”问题，开展多项真实世界数据分析和发起多项IIT研究，一系列临床研究成果发表在《RadiotherapyandOncology》、《InternationalJournalofRadiationOncologyBiologyPhysics》、《OralOncology》、《RadiationOncology》等权威期刊，以及在CCHIO、ASTRO、ESTRO等国内外顶级学术会议上多次做研究主题报告或者被会议收录。

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一、鼻咽癌的放射治疗放射治疗的临床应用有100多年的历史。随着放疗设备的进步和技术的改进，放射治疗的疗效已有显著的提高。鼻咽癌是以放射治疗为主的治疗手段。鼻咽癌的5年生存率已从20世纪70年代的45％提高到现在的70％。鼻咽癌生存率的提高很大程度上得益于放疗技术的进步。随着影像技术和计算机技术的进步以及加速器设备的升级，使得放射剂量分布在空间三维方向上与肿瘤形状一致的三维适形放射治疗技术，以及不仅剂量分布与肿瘤形状一致，而且剂量强度也可以调节的调强适形放射治疗技术能够实现。在放射物理的保障下，这些技术在临床上的应用越来越普及，经验亦日趋成熟。另外，作为放射治疗的新兴技术，质子治疗以及重离子治疗的相关研究在全世界进行，其优点是利用Bragg峰，可以更精确地调节剂量分布，使高剂量区集中于肿瘤部位，从而对正常器官的保护更有优势。由于放疗对鼻咽癌治疗疗效的提高，患者生存的时间延长，如何减少放射性后期损伤已是当今鼻咽癌的研究课题。下面是鼻咽癌放疗的一些基本介绍。（一）放射治疗基本的照射方式放射治疗有两种基本的照射方式，体外远距离照射和近距离照射。体外远距离照射，简称外照射，是指将放射源置于患者体外一定距离，射线束准直照射患者治疗部位；而近距离照射是指将放射源密封直接放入被治疗的组织内或放入人体的天然空腔内进行照射。鼻咽癌治疗主要采用外照射方式。（二）鼻咽癌放射治疗的原则1．放射治疗时必须要有一个好的体位固定，确保每次治疗的重复性，是保证治疗质量的前提。2．外照射应选择能量较高、皮肤能量较低、骨吸收较小的射线。3．外照射应完全包括肿瘤及侵犯范围，对未受侵犯的高危部位（如颅底、颈部淋巴结引流区等）应给予预防照射。4．对于部分早期患者，可辅以腔内照射，尽可能保护周围正常组织器官。5．对于局部晚期患者，应采用缩野、改变入射角度等方法尽可能提高局部肿瘤剂量，保护正常组织器官；并争取综合治疗。6．放射治疗过程中应根据病情变化适当地调整放疗计划。7．采用CT模拟定位的方法，可更准确地包括应照射的范围，亦有利于周围正常器官的保护。8．立体定向放射治疗可作为外照射后补充剂量及放疗后复发且病灶局限患者的一种治疗手段。9．三维适形放疗和调强适形放疗技术的运用已被初步证实有利于提高肿瘤局部控制率和改善生存质量。（三）鼻咽癌放疗适应证与禁忌证鼻咽癌患者除有明显的放疗禁忌证，都可以予以放射治疗，但应根据患者具体的情况，进行根治性或姑息性放疗。出现以下情况的患者不适宜放疗：一般情况极差，有严重的难以缓解的合并症；多发性远处转移致恶液质；同一部位多程放疗后肿瘤未控、复发或再转移；需再放疗的部位已发生明显严重后遗症。（四）鼻咽癌放射治疗外照射技术1．常规二维放射治疗照射的范围包括鼻咽原发灶、邻近可能扩展和浸润的区域、鼻咽淋巴引流区域。鼻咽周围均为重要器官，故放射野设计及摆位均应精确，照射靶区应包括肿瘤组织及其亚临床灶，同时尽量减少周围正常组织的照射剂量。通过成模的低熔点铅档块给予患者不规则的面颈联合野和缩野后的不规则面颈分野进行等中心照射，可更好地保护大脑、脑干、脊髓和晶体等重要组织器官，减轻放疗反应，提高生存质量。照射剂量：鼻咽照射剂量66～70Gy/(33～35次，6.5～7周)；颈部淋巴结阳性者给予根治量60～70Gy/(30～35次，6～7周)；颈部淋巴结阴性者给予预防量50～56Gy/(25～28次，5～5.5周)。2．三维适形放射治疗:是一种放射技术，它能使高剂量区的空间剂量分布与靶体积的三维形状一致，同时周围正常组织器官受到最小剂量的照射。3．适形调强放射治疗：是在三维适形放射治疗的基础上发展起来的一项最新技术，它既能使照射区的形状在三维方向上与受照射肿瘤的形状相适合，还能根据肿瘤与周围正常组织的需要分别给予不同的照射剂量，进一步减少肿瘤邻近正常组织或器官受照射的剂量，更有利于保护正常组织器官的功能。（五）鼻咽癌近距离照射治疗鼻咽癌近距离治疗的特点是通过将施源器预先置于鼻咽腔内，并尽量靠近肿瘤，根据施源器与肿瘤和各解剖结构的具体关系和所要照射的具体部位设置相应的治疗计划，得到与所需相近的剂量分布图，再将放射源导入施源器实施治疗。在鼻咽癌的治疗中，近距离治疗主要适用于局限在鼻咽壁（或腔内残存）的浅表肿瘤，而且仅作为外照射后的补充照射手段或早期病变的计划性外照射＋腔内近距离治疗。（六）鼻咽癌的放射治疗并发症由于鼻咽部周围有很多重要的危及器官，放射治疗时很难避开这些组织，因此鼻咽癌放射治疗后有可能出现并发症。鼻咽癌放射治疗并发症包括放射反应和放射性损伤。放射反应是射线的作用下出现的暂时性且可恢复的全身或局部反应。全身反应表现为失眠、头晕、乏力、恶心、呕吐、胃纳减退、味觉异常等；局部反应主要表现为皮肤、口腔鼻腔粘膜和腮腺的急性反应，其反应的程度与分割照射方法和照射部位与照射面积有关，也与每个人的体质相关。放射性损伤是射线的作用引起组织器官不可逆的永久性损伤，如放射性腮腺损伤、放射性中耳炎、放射性下颌关节炎、放射性下颌骨骨髓炎、放射性龋齿、放射性垂体功能低下、放射性视神经损伤、放射性脑脊髓损伤、放射性颈部皮肤萎缩与肌肉纤维化等。二、鼻咽癌的化疗尽管放射治疗是鼻咽癌治疗的主要治疗手段，但目前的临床研究认为化学治疗也是鼻咽癌治疗的重要手段之一。对于无远处转移的中晚期鼻咽癌患者，化学治疗主要是与放射治疗联合应用，提高肿瘤的治愈率；对于临床及亚临床远处转移的患者、以及局部晚期癌症无法用放射治疗根治的患者，化学治疗常常是唯一可选择的有效治疗手段。自上世纪80年代开始，以顺铂为主的化疗与放射治疗联合治疗局部中晚期鼻咽癌的报道显示可以有效提高这些患者的生存率。但是，化疗方案如何选择、化疗与放疗的结合方式等一直存在争议。在鼻咽癌的治疗中，根据治疗的目的可能使用的化疗有诱导化疗、同时期放化疗、辅助化疗、姑息化疗和研究型化疗等。法国学者对8个随机对照试验1753例局部晚期鼻咽癌患者的Meta分析，化疗降低了24%肿瘤失败或死亡危险比，5年生存获益提高6%，5年无肿瘤相关事件生存获益10%，其中同时期放化疗方式获益最多，同时对于局部控制率和远处转移控制率亦有所提高。同时期放化疗±诱导或辅助化疗目前已成为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗模式。1、诱导化疗诱导化疗又称新辅助化疗，是指放射治疗之前所使用的化疗。局部中晚期鼻咽癌患者治疗失败的原因主要是远处转移和局部复发，前者占治疗失败的30-40%，而远处转移灶的出现多发生在放射治疗结束3年内，因此普遍认为远处转移灶在放射治疗之前就已经隐匿存在。此时，行诱导化疗有可能杀灭隐匿的亚临床转移病灶；其次，由于鼻咽癌对化学治疗较敏感，局部中晚期患者行诱导化疗后可以使得原发肿瘤有效缩小，有利于减轻肿瘤负荷和缓解临床症状，减少肿瘤中心的乏氧细胞，增强肿瘤的放射敏感性而提高局部区域控制率；再次，鼻咽癌患者放射治疗之前营养状况一般比较好，对化疗的耐受性较好，具有较好的依从性；此外，在放射治疗之前肿瘤局部血供好，没有放射治疗所造成的纤维化和血管闭塞等现象，化疗药物较易到达肿瘤内部并发挥抗肿瘤作用，而且，某些化疗具有放疗增敏作用，可能能提高放疗的近期疗效。因此，诱导化疗目前仍较广泛应用于局部中晚期鼻咽癌患者。但诱导化疗的不足之处在于可造成放疗延迟,营养状况下降,部分降低放疗耐受性,加重放疗副反应,治疗费用相应增加等2、同期化放疗同期放化疗(concomitant radiotherapy and chemotherapy)是在放疗的同时给予化疗。同期化疗的作用机理主要为：①使肿瘤细胞细胞周期同步化而增加放疗敏感性；②化疗药物干扰肿瘤细胞的亚致死损伤的DNA修复，增强放疗效果；③化疗药物直接的杀肿瘤作用。但是，由于同期放化疗的非特异性增敏可能导致严重的黏膜炎而中断放疗,因此选择安全有效的化疗药非常必要。由于放射治疗对M期和G2期细胞的杀伤作用最强，而DDP是一种细胞周期非特异性的化疗药物，因此二者联合使用可产生较好的协同作用。以往大量实验也证明DDP具有其独特的放疗增敏作用,而且常规剂量的毒副作用低,其毒性与放疗毒性不相叠加,故DDP被认为是目前相对较好的同期放化疗的化疗药物之一。3、辅助化疗辅助化疗是在鼻咽癌放射治疗结束后进行的化疗。辅助化疗的目的是杀灭放疗后局部区域可能的残留癌细胞以及全身亚临床转移灶，并可能推迟远处转移发生的时间。但是，鼻咽癌患者经过放疗之后，粘膜炎症未恢复、营养状况差、免疫功能低下，往往对辅助化疗难以耐受。以最经典的美国西南肿瘤协作组（Southwest Oncology Group，SWOG)的临床试验0099为例，患者在经过同期放化疗的治疗之后，对辅助化疗的依从性差，一半以上的患者均不能按计划完成辅助化疗。而且多项前瞻性临床研究也显示辅助化疗并不能显著提高鼻咽癌的生存率。4、姑息化疗一直以来，远处转移鼻咽癌被认为是不可治愈的，化疗作为全身治疗的手段，对于远处转移的患者具有重要的意义；而且，部分放疗后复发的患者，如果复发与首程放疗之间的时间短，或是放疗后已经产生了严重的后遗症，此时姑息性化疗成为他们的重要的治疗手段。但是，近年来见不少文献报道了少数远处转移的患者经过化疗获得长期缓解或生存的报道，提示鼻咽癌姑息化疗有着其重要的作用，但是化疗药物和化疗方式的选择、患者个体化治疗还有待进一步研究。三、手术治疗⑴鼻咽部手术(挽救性手术)鼻咽解剖位置特殊，手术不易整块切除；再加上鼻咽癌独特的生物学特征和放射敏感性，故绝大多数病例不宜单纯手术治疗，但对放射不敏感和部分放射治疗后残余或复发的病例，可采取选择性的手术治疗。鼻咽手术治疗的适应症∶1.放疗后鼻咽复发、病灶局限。2.根治量放疗3个月后，鼻咽局限性残留癌灶。3.分化较高鼻咽癌（如鳞癌Ⅰ、Ⅱ级、腺癌等）的综合治疗和手术治疗。4.全身状况良好者。手术禁忌症∶1.肿瘤浸润颈动脉鞘区及其内容。2.肿瘤浸犯颅底/颅神经。3.广泛的颅底或颈椎骨质破坏。4.远处发生转移。5. 全身情况欠佳或肝肾功能不良者。鼻咽癌手术的进路较多，手术径路复杂，暴露欠佳，迄今尚没有一种创伤少而能充分暴露鼻咽的进路。当前采用的手术进路主要有：I 鼻侧进路;II 上颌骨外翻进路;III 经腭进路;IV 经下颌正中进路;V 经下颌骨翼突进路;VI 颈侧进路;VII 经颞下窝进路;VIII 经颅底进路。目前常用的还有鼻窦内窥镜下鼻咽肿瘤切除术，在鼻窦内窥镜直视下，将鼻中膈后份、筛窦以及蝶窦底壁切除，从而彻底切除鼻咽顶前和/或顶壁的复发癌。术前先用1‰肾上腺素浸润鼻腔和鼻咽部粘膜，减少出血。该术式在面部和口腔无切口，创伤小，病人康复快，适用于鼻咽顶壁和/或顶前壁的复发癌。⑵颈部手术 鼻咽癌全程放疗后3个月颈淋巴结尚未消失者称为颈淋巴结残留，而完全消退后再出现颈淋巴结肿大者称为颈部复发。鼻咽癌全程放疗后颈部淋巴结残留及复发率约为18%。 这些残留或复发的淋巴结再次放射治疗的效果欠隹，五年生存率约为11%～19.7%，并可引起严重的累积性放射性组织损伤和后遗症，如放射性脊髓病、放射性皮肤溃疡、头颈部软组织纤维化。而化疗难以彻底清除病灶。鼻咽癌放射治疗后颈淋巴结的残留或复发，手术治疗后的5年生存率为34.4%～67%。Wei WI等报告鼻咽癌放疗后颈淋巴结残留或复发的根治性手术治疗后的5年实际生存率为38%，颈部病灶的5年控制率为66%。提示手术能控制和挽救鼻咽癌放疗后颈淋巴结残留或复发，而且这种挽救性手术不但可提高这些患者的生存率，而且可以避免再程放疗的并发症，改善生存的质量。手术是鼻咽癌放疗后颈淋巴结残留或复发的首选治疗。放疗后颈淋巴结清扫术的适应症： 1.鼻咽原发灶已控制（或虽未控制但也可手术切除）但颈部出现转移淋巴结者。 2.根治性放疗后3个月，颈部残留的转移淋巴结。 3.该手术也可作为鼻咽癌综合治疗的一个部分。 4.无远处转移。 5.全身状况良好。手术禁忌症： 1.颈部残留或复发的转移淋巴结与颈深部组织固定。 2.侵犯颈总动脉或颈内外动脉。 3.皮肤广泛浸润。 4.出现远处转移。 5.年老体弱，心肺肝肾功能不全而未能矫正者。⑶副鼻窦手术鼻咽、鼻腔与副鼻窦为毗邻的组织器官，鼻咽癌放射治疗时，鼻腔、副鼻窦不可避免地遭受照射，从而引起鼻腔、副鼻窦的放射性粘膜反应如充血、水肿、渗出和白膜形成等，导致鼻腔粘连、后鼻孔或鼻咽闭锁、慢性副鼻窦炎，病人长期鼻塞、脓涕、头痛等。鼻内窥镜或鼻咽光导纤维镜下施行鼻腔粘连分离术、后鼻孔或鼻咽粘连闭锁整复术或副鼻窦探查术，恢复鼻腔鼻咽的通畅性，开放引流，消除局部炎症，减轻病人的痛苦。鼻咽癌放疗后CT等影像学检查示窦腔内出现肿块影伴骨质破坏而诊断不明时，鼻内窥镜下探查活检术则可及时明确诊断、及时给予治疗，减少误诊误治。鼻内窺镜手术是鼻咽癌放疗后鼻窦内肿块探查活检术和非癌瘤病变治疗的最佳方法。

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